过去三十年，质谱成像技术因其独特的优势，即将质谱特异性与空间信息结合，获得了生物医疗领域专家和学者的广泛认可。此技术不仅在病理学、毒理学、植物研究和微生物学等领域具有广泛应用，还在药物有效成分研究、治疗靶点筛选及其作用机制阐明方面发挥着重要作用。赛默飞推出的MALDI-Orbitrap基质辅助激光解吸电离质谱成像方案在生物医药研究中深耕多年，已经成为新药研发和药物评估过程中不可或缺的工具。

2025年1月18日，拜罗伊特大学Andreas Römpp团队在《Nature Communications》上发表了题为“The clinical stage drug BTZ-043 accumulates in murine tuberculosis lesions and efficiently acts against Mycobacterium tuberculosis”的文章，展示了新型抗生素BTZ-043在过表达IL-13（白细胞介素-13）的小鼠模型中显著的局部疗效。高分辨率APSMALDI-Orbitrap成像进一步揭示了BTZ-043在细胞区室中的扩散与蓄积，且能够完全穿透坏死中心。这项研究首次直观展示了临床阶段结核病药物在类人中心坏死性肉芽肿中的有效渗透与积累，并有效抑制结核分枝杆菌。

结核病是由结核分枝杆菌（Mtb）导致的常见传染病，每年影响全球约1000万人，2022年这场疾病造成130万人死亡。中心坏死性肉芽肿是人类结核病一种重要的组织病理学标志，其由富含脂质的非血管化坏死核心组成，周围环境围绕着泡沫状巨噬细胞，并受到纤维囊的包围。在这些病灶中，细胞外Mtb可以处于代谢休眠状态，并受到免疫系统的有效保护。然而，由于复杂的结构，抗生素在这些病变中的扩散会受到阻碍，药物穿透坏死性肉芽肿的能力直接影响治疗效果。因此，抗分枝杆菌候选药物的高效临床前筛选和测试对新型疗法的快速开发至关重要。

MALDI质谱成像非常适合于分析组织样本中化合物的空间分布，同时能够同时识别组织切片中内源性与外源性化合物。为了确保药物在组织中的可靠鉴定，需要高质量分辨率和精确度，结合高空间分辨能力以精准划分组织生物学结构。因此，本研究采用了APSMALDI-Orbitrap系统，具备高空间分辨率（10μm）、高质量分辨率和灵敏度，对IL-13tg小鼠模型中的中心坏死性肉芽肿中的BTZ-043进行分析，以确定其在病灶中的动态分布。

为探究病变的病理特征与药物分布之间的关联，研究人员对从结核分枝杆菌感染的IL-13tg小鼠获得的肺组织进行了H&E染色和高分辨率APSMALDI-Orbitrap成像。H&E染色结果显示两个高度分层的肉芽肿，中央为坏死区域。通过MALDI成像，BTZ-043在整个组织切片中被检测到，尤其在肉芽肿区域的丰度更高。与H&E染色结果的关联分析显示，该药物主要分布于肉芽肿的纤维囊内，重叠于由泡沫状巨噬细胞组成的细胞区域，进一步证实了药物在肉芽肿中的药效。

为了更深入探讨药物的时空分布，研究人员通过MALDI成像分析了在不同时间点（0.5h、2h、4h、8h）对小鼠给予BTZ-043后的肺切片。H&E染色结果显示，坏死中心以深紫色可见，其周围的浅紫色区域代表泡沫状巨噬细胞组成的细胞区域。研究结果表明，在0.5h和2h的药物分布与初步观察一致，而在4h后发现药物均匀分布于肉芽肿内，能够完全穿透坏死中心；在给药后8h，药物在中心坏死性肉芽肿中滞留，而周围组织中的药物强度有所下降。

总结而言，结核病的有效治疗依赖于药物能否完全渗透含有大量分枝杆菌的中心坏死性肉芽肿及其在病灶内的抗分枝杆菌活性。本研究团队通过确定最佳治疗剂量、药代动力学参数及体外通透系数，利用改良的IL-13tg小鼠模型、结合高分辨MALDI成像，准确评估了药物在组织中的分布及其时空变化。这项研究开创性地实现了临床阶段的抗结核药物在中心坏死性肉芽肿中的有效渗透与积累，并为BTZ-043作为现有抗生素的重要补充提供了有力依据。因此，BTZ-043可能缩短治疗周期、降低结核病复发风险并阻止耐药性产生。未来，APSMALDI-Orbitrap空间代谢组学技术有望进一步推动药物研发、临床前药物筛选及疾病研究的深入应用。尊龙凯时(中国区)人生就是搏。